RAGE and ICAM-1 cooperate in mediating leukocyte recruitment during acute inflammation in vivo

독일 연구진은 RAGE (receptor for advanced glycation endproducts)와 ICAM-1 (Ig Cellular Adhesion Molecule-1)이 급성 염증반응 (acute inflammation)에서 백혈구가 염증부위로 모이는 작용에 필수적인 역할을 한다는 것을 동물실험과 마이크로 유체장치를 이용한 실험을 통해 밝혀냈다.

체내의 염증반응에 대해 백혈구의 모임과 부착과정은 일시부착 (tethering), 구름부착 (rolling), 정치부착 (firm arrest)의 일련의 다단계로 이루어진 역동성을 띠고 있다. 백혈구의 구름부착과정에서 혈관내피세포 (endothelial cells)에서 발현하는 키모카인 (chemokine)들에 의해 백혈구는 활성화되고 백혈구 표면에서 발현하는 인테그린들은 구조적 활성화의 과정을 거쳐 내피세포에서 발현하는 인테그린의 리간드와 강한 결합을 이루어 백혈구의 정지부착을 야기한다. 또한 활성화된 인테그린을 통해 백혈구 내부의 신호전달이 활성화되어 세포뼈대의 재구성과 세포 형태가 극성을 띠게 된다. 따라서, 백혈구들이 염증을 지닌 조직쪽으로 기어가게 된다. 이러한 과정중에서 인테그린 Mac-1이 중요한 역할을 한다는 것이 밝혀졌다.

RAGE는 백혈구의 표면에서 발현하는 베타2 인테그린인 Mac-1의 리간드라는 것이 정지상태의 시험관 (in vitro) 실험을 통해 밝혀졌었다. 하지만 시험관 실험의 결과에 미루어 백혈구의 부착과 이동에서 호중성백혈구에서 발현하는 RAGE과 혈관내피세포에 발현하는 RAGE중 어느 것이 중요한지는 논란으로 남아 있었다. 따라서 연구진은 ICAM-1도 베타2 인테그린의 리간드이므로, RAGE이나 ICAM-1이 결핍된 마우스나 동시에 두 부착리간드들이 결핍된 마우스 모델을 이용하여 동물 체내에서 각각의 부착분자들이 백혈구의 부착 역동성에 어떠한 역할을 하는지 탐구하였다.

연구진은 외상을 통한 염증반응에 대해 마우스내의 백혈구의 부착이 RAGE과 ICAM-1에 동시에 의존적으로 영향을 받는 것과 두 리간드의 역할이 중첩되는 것을 밝혀냈다. 추가로 RAGE과 ICAM-1이 동시에 결핍된 마우스에서도 백혈구가 혈관내피세포에 부착하는 과정에 결핍이 관찰되었다.

P-셀렉틴, CXCL1, 그리고 single RAGE로 코팅된 마이크로 유체장치를 이용한 실험에서 RAGE이 전단유체흐름하에서도 LFA-1의 리간드가 아니고 Mac-1의 리간드로만 작용하는 것을 확인하였다. 하지만 RAGE이 결핍된 호중성백혈구들이 Mac-1 또는 파이브로넥틴 (fibronectin) 상에서 부착하여 퍼지는 (spreading) 현상을 관찰하였을 때는 대조구 백혈구와 비교하여 차이가 없었다. 따라서 혈관내피세포에서 발현하는 RAGE과 ICAM-1이 Mac-1에 대한 새로운 리간드쌍으로 작용하는 것으로 이해되고, 급성 염증반응에 대해 작용하는 백혈구의 부착에 밀접히 관련이 되어 있다는 것을 제시한다.

이 연구는 4월 20일 자 Blood 저널의 온라인판에 발표되었다. (“ RAGE and ICAM-1 cooperate in mediating leukocyte recruitment during acute inflammation in vivo”, Blood, doi 10.1182/blood-2009-09-244293).

http://bloodjournal.hematologylibrary.org/cgi/content/abstract/blood-2009-09-244293v1